пятница, 28 марта 2014 г.

Лечение по схеме CHOP


Немного информации о препаратах.

  Клиническими особенностями неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности является быстрый рост опухолевых образований и склонность к раннему прогрессированию. Основной лечебный подход при III-IV стадиях - полихимиотерапия. Задачей лечения агрессивных неходжкинских лимфом является достижение полной ремиссии.
Первой линией терапии диссеминированных неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности служит схема CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

  
 Циклофосфамид хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты циклофосфамида элиминируются почками. Период полувыведения препарата составляет около 7 часов, пик концентрации в сыворотке крови наступает через 1 час после введения.
  Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.
Актинные метаболиты циклофосфамида воздействуют на все быстроделящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Один из важных метаболитов циклофосфамида акролеин, образование которого служит причиной токсического повреждения мочевого пузыря.

Как действует циклофосфамид?

Циклофосфамид обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа. Он вызывает:
  • абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
  • подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
  • угнетение синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;
  • снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммаглобулинемии;
  • подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro.
Однако наряду с иммуносупрессией описано иммуностимулирующее действие циклофосфамида, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты циклофосфамида на систему иммунитета и определённой степени зависят от особенностей терапии. Например, существуют данные о том, что длительный постоянный приём низких доз циклофосфамида в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, интермиттирующее введение высоких доз ассоциируется, в первую очередь, с подавлением гуморального иммунитета. В недавних экспериментальных исследованиях по спонтанно развивающимся аутоиммунным заболеваниям, выполненных на трансгенных мышах, было показано, что циклофосфамид в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, контролирующие синтез антител и аутоантител. Установлено, что циклофосфамид в большей степени подавляет Th1-зависимые, чем Th2-зависимые, иммунные реакции, что объясняет причины более выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения циклофосфамидом при аутоиммунных заболеваниях.

Клиническое применение

Циклофосфамид широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:
  • Системная красная волчанка. гломерулонефрит, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит.
  • Систмные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром Чарджа-Стросса, эссенциальная смешанная криолобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит, ревматоидный васкудит.
  • Ревматоидный артрит.
  • Идиопатические воспалительные миопатии.
  • Системная склеродермия.

Тактика лечения циклофосфамидом

Существуют две принципиальные схемы лечения циклофосфамидом: пероральный приём в дозе 1-2 мг/кг в сутки и болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата в дозе 500-1000 мг/м2 в течение первых 3-6 мес ежемесячно, а затем 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения необходимо поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах 4000 мм3. Обычно лечение циклофосфамидом (за исключением ревматоидного артрита) сочетают с назначением умеренных или высоких доз глюкокортикостероидов, включая пульс-терапию.
Обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном пероральном приеме, однако последний факт доказан только при волчаночном нефрите. В то же время существуют данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пулс-терапия и пероральный приём циклофосфамида в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, однако продолжительную ремиссию удаётся достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приёме препарата. Таким образом, пульс-терапия отличается от длительного приёма низких доз циклофосфамида по терапевтическому профилю. В некоторых случаях пероральный приём низких доз циклофосфамида имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пулс-терапии, по сравнению с больными, которые получают низкие дозы циклофосфамида. Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10-20 дней, дозу циклофосфамида можно модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приёме препарата дозу циклофосфамида можно подбирать на основе постоянного контроля уровня лейкоцитов в периферической крови и изменении функции почек. Опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами циклофосфамида особенно велика у больных с нарушениями функций многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы глюкокортикостероидов.
В процессе лечения циклофосфамидом крайне важно тщательно контролировать лабораторные показатели. В начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата - каждые 2 3 мес.

Побочные эффекты

Потенциально обратимые:
  • Подавление костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения).
  • Поражение мочевого пузыря (геморрагический цистит).
  • Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе).
  • Интеркуррентные инфекции.
  • Алопеция.
Потенциально необратимые:
  • Канцерогенез.
  • Бесплодие.
  • Тяжёлые инфекционные осложнения.
  • Кардиотоксические эффекты.
  • Интерстициальный лёгочный фиброз.
  • Некроз печени.
Наиболее частое осложнение, возникающее на фоне лечения циклофосфамида, - геморрагический цистит, развитие которого описано почти у 30% больных. Частота геморрагического цистита несколько меньше на фоне парентерального, чем перорального введения циклофосфамида. Хотя геморрагический цистит относят к числу обратимых осложнений, в ряде случаев он предшествует развитию фиброза и даже рака моченого пузыря. Для профилактики геморрагического цистита рекомендуют прием месны - детоксицирующего агента, снижающего опасность развития геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом.
Активный компонент месны – синтетическое сульфгидрильное вещество 2-меркаптоэтансульфонат. Выпускают в форме стерильного раствора, содержащего 100 мг/мл месны и 0,025 мг/мл эдетата (рН 6,6-8,5). После внутривенного введения месна очень быстро окисляется в свой основной метаболит месна-дисульфид (димесна), который элиминируется почками. В почках месна-дисульфид редуцируется до свободных тиоловых групп (месна), которые обладают способностью химически реагировать с уротоксическими метаболитами циклофосфамида - акролеином и 4-гидроксициклофосфамидом.
Месна вводится внутривенно в количестве, составляющем 20% от дозы циклофосфамида (объём/объём), до и через 4 и 8 ч после приёма циклофосфамида. Общая доза месны составляет 60% от дозы циклофосфамида.
Доксорубицин / Doxorubicin
Состав и форма выпуска
Доксорубицин — концентрат:
1 флакон с 5 или 25 мл концентрата для приготовления инфузионного раствора содержит доксорубицина гидрохлорида 10 или 50 мг соответственно, в изотоническом растворе натрия хлорида; во флаконах по 5 или 25 мл соответственно, в коробке 1 флакон.
Фармакологическое действие
Доксорубицин оказывает противоопухолевое действие.
Показания
Острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; злокачественная лимфома ходжкинского и неходжкинского типа; рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников; остеогенная саркома; саркома мягких тканей; саркома Юинга; нейробластома; опухоль Вильмса.
Противопоказания
Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приема других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжелые нарушения функции печени и почек, острый гепатит, билирубинемия, тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, туберкулез, цистит (внутрипузырное введение), беременность, кормление грудью.
Побочные действия
Со стороны сердечнососудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≤10% (при общей суммарной дозе более 550 мг/м2) — застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся одышкой, отечностью стоп и лодыжек, учащенным или неритмичным сердцебиением и требующая немедленного прекращения лечения, т.к. возможно развитие необратимой и в конечном счете летальной кардиомиопатии (в зависимости от дозы или продолжительности лечения она может развиться и через несколько недель после отмены Доксорубицина); острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения); редко, в течение нескольких дней или недель после введения — токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит); тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21 день после прекращения введения); флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5-10 дней, в особенности при введении в течение 3 последовательных дней, и привести к развитию тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко — анорексия, диарея.
Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении Доксорубицина — жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройство мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), гематурия.
Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенная температура тела, озноб, анафилаксия.
Прочие: экстравазат, целлюлит, некроз (при попадании в окружающие ткани), редко — конъюнктивит, слезотечение.
Способ применения и дозы
Доксорубицин вводят в/в медленно (в течение не менее 2-5 мин), в изотоническом растворе натрия хлорида или воды для инъекций (концентрация 2 мг/мл), 60-75 мг/м2 1 раз в 3-4 нед или 20-30 мг/м2 в течение 3 дней каждые 3-4 нед, или 30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 1, 8 и 15 дни курса. Перерыв между курсами — 3-4 нед. Доксорубицин вводят внутрипузырно — 30-50 мг 1 раз в неделю с интервалом от 1 нед до 1 мес. При комбинированной терапии — 25-50 мг /м2 каждые 3-4 нед. Курсовая доза не должна превышать 500-550 мг/м2. При числе лейкоцитов менее 3,3-3,5·109/л и тромбоцитов менее 100-149·109/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно. При уровне билирубина 12-30 мг/мл и выше 30 мг/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно.
Условия хранения и срок годности
В защищенном от света месте, при температуре не выше 2-8°C. Срок годности — 2 года.

Винкристин

Перевод
Винкристин
Винкристин
Действующее вещество
›› Винкристин* (Vincristine*)
Латинское название
Vincristine
АТХ:
›› L01CA02 Винкристин
Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства растительного происхождения
Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› C30-C39 Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки
›› C40-C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей
›› C45-C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей
›› C50 Злокачественные новообразования молочной железы
›› C51-C58 Злокачественные новообразования женских половых органов
›› C53 Злокачественное новообразование шейки матки
›› C71 Злокачественное новообразование головного мозга
›› C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
›› C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
›› C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа
Состав и форма выпуска
1 мл раствора для инъекций содержит винкристина сульфата 1 мг; во флаконах по 1, 2, 3 и 5 мл, в картонной упаковке 10 флаконов.
Характеристика
Алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый (Vinca rosea).
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое. Связывается с тубулином и препятствует возникновению митозного веретена — останавливает митотическое деление клеток на стадии метафазы.
Фармакокинетика
После в/в введения более 90% связывается с тканями. Плохо проникает в спинномозговую жидкость. Подвергается метаболизму в печени. Выводится с калом (80%) и с мочой. Кинетика выведения трехфазная, T1/2 — 19–155 ч.
Показания
Острые лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома Юинга, саркома костей и мягких тканей, рак молочной железы и матки, мелкоклеточный рак легких, гинекологические опухоли у детей.
Противопоказания
Заболевания нервной системы; беременность, кормление грудью.
Побочные действия
Судороги с повышением АД, парестезии, парез кишечника, рвота, потеря веса, полиурия, дизурия, нарушение секреции АДГ, одышка, бронхоспазм, лихорадка, головная боль, поражение черепно-мозговых нервов, атаксия, алопеция, аменорея, азооспермия.
Взаимодействие
Снижает элиминацию L-аспарагиназы.
Передозировка
Лечение: сводится к предупреждению синдрома нарушения секреции АДГ (ограничение потребления жидкости, назначение диуретика, действующего на уровне петли Генле и дистальных канальцев); введению фенобарбитала (для предупреждения судорог), др. симптоматических средств; промыванию кишечника (профилактика развития его непроходимости).
Способ применения и дозы
В/в, с интервалом между двумя инъекциями не менее 1 нед. Средняя доза для ребенка — 2 мг/м2 , для взрослого — 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг/м2 на одну инъекцию). При печеночной недостаточности доза не должна превышать 1 мг/м2. Раствор может быть введен непосредственно в вену или в резиновую трубку во время другой, уже осуществляемой перфузии. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.
Меры предосторожности
Вводится строго в/в (нельзя вводить в спинномозговой канал из-за риска смертельного исхода, избегать попадания препарата в глаза). Рекомендуется ощелачивание мочи и контроль содержания мочевой кислоты (может вызывать поражения почек, обусловленные мочевой кислотой, образующейся при массовом распаде опухоли). Не следует комбинировать с др. средствами, обладающими нейротоксическим действием. Не назначают во время проведения лучевой терапии.
Срок годности
1,5 года
Условия хранения
Список А.: В защищенном от света месте, при температуре 4 °C.


Преднизолон

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противовоспалительное, антиэкссудативное, противоаллергическое, противозудное. Как и другие глюкокортикоиды, повышает синтез пептидных ингибиторов фосфолипазы А2, уменьшает уровень ПГ, снижает выделение макрофагального хемотаксического фактора, тормозит миграцию макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления, стабилизирует мембраны лизосом (предотвращая выделение лизосомальных ферментов), препятствует высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ.
Показания
Системная красная волчанка, дерматомиозит, системные васкулиты, ревматоидный артрит, острый ревмокардит, болезнь Аддисона, адреногенитальный синдром, бронхиальная астма, острые и хронические аллергические заболевания, гепатит, нефрит, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, лимфогранулематоз, пузырчатка, эксфолиативный дерматит, симпатическая офтальмия, иридоциклит, хориоретинит.
Противопоказания
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром Кушинга, остеопороз, предрасположенность к тромбоэмболиям, почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертензия, ветряная оспа, простой и опоясывающий герпес, период вакцинации.
Применение при беременности и кормлении грудью
С особой осторожностью, особенно в I триместре беременности; при кормлении грудью следует соблюдать осторожность в случае наличия у ребенка гипербилирубинемии.
Побочные действия
Язвообразование в ЖКТ, гипергликемия, сахарный диабет, ятрогенный синдром Кушинга, артериальная гипертензия, остеопороз, гипокалиемия, недостаточность функции коры надпочечников, отрицательный азотистый баланс, понижение сопротивляемости к инфекциям.
Взаимодействие
Барбитураты, ускоряя метаболизм, ослабляют эффект. Снижает действенность пероральных гипогликемизирующих препаратов, усиливает гипокалиемию на фоне диуретиков, повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме НПВС и антикоагулянтов.
Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Доза подбирается индивидуально. При назначении следует учитывать циркадный секреторный ритм ГКС: бóльшую часть дозы (2/3 дозы) или всю дозу необходимо принимать в утренние часы (около 8 ч утра), и 1/3 — вечером. Лечение прекращают медленно, постепенно снижая дозу.
Взрослым: при острых состояниях и в качестве заместительной терапии начальная суточная доза составляет 20–30 мг, поддерживающая суточная доза — 5–10 мг. При необходимости начальная суточная доза может составлять 15–100 мг, поддерживающая — 5–15 мг/сут.
Детям: начальная суточная доза составляет 1–2 мг/кг массы тела и распределяется на 4–6 приемов, поддерживающая суточная доза — 300–600 мкг/кг.
Срок годности
5 лет
Условия хранения
Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 15–30 °C.
* * *
ПРЕДНИЗОЛОН ( Prednisolonum ). Прегнадиен-1,4-триол-11b,17a,21-дион3,20, или - дегидрогидрокортизон. Синонимы: Antisolon, Codelcortone, Cordex, Dacortin, Decortin H, Dehydrocortisol, Delta-Cortef, Deltacortril, Deltastab, Deltidrosol, Deltisilone, Hostacorlin H, Hydeltra, Hydrocortancyl, Mecortolon, Metacortalon, Metacortandrolon, Meticortelone, Nisolone, Paracortol, Precortalon, Prednelan, Prednisolone, Prenolone, Sterane, Sterolone, Ultracorten H и др. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте. Преднизолон является дегидрированным аналогом гидрокортизона. По характеру действия и активности близок к преднизону. Применяют при ревматизме, инфекционном неспецифическом полиартрите, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии, инфекционном мононуклеозе, нейродермитах, экземе и других показаниях к применению глюкокортикостероидов. Имеются данные об эффективности преднизолона при циррозе печени, хроническом гломерулонефрите. Разработаны методы применения преднизолона (и других глюкокортикостероидов) при миастении . Назначают преднизолон внутрь в виде таблеток. Обычно принимают, начиная (в острых случаях) с 20 - 40 мг в день. В дальнейшем дозу снижают до 5 - 10 мг в день. Эти дозы являются поддерживающими. Прекращать лечение (так же как и при применении других глюкокортикоидов) следует, постепенно уменьшая дозу. А в конце лечения следует ввести 1 - 2 раза кортикотропин. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,015 г, суточная 0,1 г. Противопоказания к применению препаратов преднизолона такие же, как для других глюкокортикостероидов . Форма выпуска: таблетки с содержанием 0,001 и 0,005 г (1 и 5 мг) преднизолона. Хранение: список Б. В защищенном от света месте. В неотложных случаях, требующих немедленного повышения уровня кортикостероидов в крови (острая недостаточность надпочечников, шок, астматические состояния, приступы бронхиальной астмы и др.), применяют растворимый препарат преднизолона для инъекций -преднизолонгемисукцинат (см.). Для местного применения при кожных заболеваниях немикробной этиологии (экзема, зуд, дерматиты и др.) применяют 0,5 % преднизолоновую мазь (Unguentum Prednisoloni 0,5 %), которую наносят тонким слоем на кожу 1 - 3 раза в день. Форма выпуска: в алюминиевых тубах по 10 и 20 г. Хранение: список Б. В прохладном месте. Преднизолон входит в состав мази << Дермозолон >> (см.) и препарата << Пресоцил > (см.Хингамин). В глазной практике (кератиты, коньюнктивиты, ириты, блефариты и др.) применяют глазные капли, содержащие 0,3 % раствор гидрохлорида 21-(дезокси-N-метил-N'-пиперазинил) -преднизолона. Назначают по 1 - 2 капли 1 - 3 раза в день. Форма выпуска: во флаконах по 5 мл. Препарат выпускается в Венгрии. Возможные побочные явления и противопоказания при применении глазных капель с преднизолоном такие же, как при применении глазных капель с дексаметазоном (см.) . В оториноларингологической практике используют ушные капли , содержащие в 5 мг 0,025 г гидрохлорида 21 (дезокси-N-метил-N'-пиперазинил)преднизолона, 0,05 г эфедрина гидрохлорида и 0,025 г местного анестетика лидокаина. Назначают по 4 - 5 капель 3 - 4 раза в день в уши или в каждую половину носа при воспалении и экземе наружного слухового прохода, аллергических заболеваниях полости уха, при вазомоторных и аллергических ринитах и т.п. Под названием << Ауробин >> (Aurobin) выпускается (в Венгрии) мазь, содержащая в 20 г (один тюбик) 0,04 г капроата преднизолона, 0,4 г анестетика лидокаина и вспомогательные вещества. Применяют при зуде заднего прохода, экземе и дерматите промежности, геморроидальных узлах, трещинах заднего прохода. Наносят тонким слоем на пораженные участки 2 - 4 раза в день. При глубоких геморроидальных узлах мазь вводят в небольшом количестве в прямую кишку 2 - 4 раза в день. Нельзя применять мазь при вирусных инфекциях, в I триместре беременности. При грибковых поражениях необходимо одновременно назначать противогрибковые препараты. Форма выпуска: в алюминиевых тубах по 20 г. Хранение: в прохладном месте.


Комментариев нет:

Отправить комментарий